咪唑駢噻唑類藥物代謝和毒理學

時間：2023-03-24 22:25:52來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

咪唑駢噻唑類藥物代謝和毒理學

[db:作者] / 2022-12-22 00:00

18.1.2 代謝和毒理學

18.1.2.1 體內代謝過程

左旋咪唑口服后易從腸道吸收，大鼠在1～2h可達血中高峰濃度，反芻動物如羊或牛則需3h左右達血中高峰濃度。大鼠口服后，半數藥物可經腎臟排出，半數由糞便排出。反芻動物牛、羊口服藥物后，多數藥物及代謝產物隨尿排出，糞便排出極少。以放射性標記的左旋咪唑按15mg/kg劑量給大鼠內服后，其吸收及排泄均很迅速，12h內經尿排泄約40%。在此后8天內，排泄量僅為8%。在為期8天時間內，由糞便排泄的占給藥量41%，其中大部分在12～24h內排出，極少量由呼出氣體排出(在48h內排出量僅占給藥量0.2%)。動物肌肉注射后，半小時血藥達峰值(10ug/mL)，比內服峰值高2倍。動物試驗表明，左旋咪唑靜脈注射的表觀分布容積：豬為2.5L/kg，山羊為3.1L/kg；排泄半衰期：豬5～6h，山羊3～4h，牛4～6h，犬3～4h。林居純等給山羊經皮給予復方左旋咪唑澆注劑(0.1mL/kg)后，左旋咪唑血藥濃度經-時過程符合一級吸收一室模型。達峰時間(Tmax)為4.326h，峰濃度(Cmax)為0.916μg/mL，藥-時曲線下面積(AUC)為11.015μg/(mL·h)。Pereda等給新西蘭大白兔頸動脈給予左旋咪唑，左旋咪唑符合二室開放模型，左旋咪唑在兔體內分布廣泛，血藥濃度下降迅速，AUC隨劑量增加而增加，而清除率則變化不大。

左旋咪唑的組織殘留不多，用藥后12～24h，組織中殘留僅占給藥量的0.9%，而且主要存在于如肝、腎這些排泄和降解器官內。大鼠及其他動物試驗證實，給藥7天后，肌肉、肝、腎、脂肪、血液及尿液中已無藥物殘留。目前已確證左旋咪唑代謝產物的毒性遠低于母體藥物。因此，組織殘留只要分析左旋咪唑母體藥物即可。El-Kholy等對肉雞口服40mg/kg體重左旋咪唑后，雞組織、雞蛋和血漿中左旋咪唑的殘留量進行了研究。結果顯示，肝臟是藥物殘留量最大和殘留時間最長的組織。給藥3天后，血漿中檢測不到左旋咪唑殘留；9天后，雞蛋中藥物殘留量為0.096μg/g；；18天后，所有組織中藥物殘留量下降到0.06ug/g或以下，低于推薦的最大殘留限量。

噻咪唑體內代謝過程與左旋咪唑類似。

18.1.2.2 毒理學與不良反應

左旋咪唑的毒性較小。小鼠口服左旋咪唑的LD50為210mg/kg，靜脈注射的LD50為22mg/kg，腹腔注射的LD50為43mg/kg，皮下注射的LD50為84mg/kg；兔口服的LD50為700mg/kg，靜脈注射的LD50為15mg/kg；大鼠皮下注射的LD50為120mg/kg，靜脈注射的LD50為24mg/kg，口服的LD50為480mg/kg。

投服本藥，反芻動物牛、羊中毒時，動物興奮性增強，流涎、舐唇；馬中毒表現不安，驚恐倒地不起，全身肌顫，角弓反張；豬、犬出現嘔吐、咳嗽。肌內注射給藥產生中毒時，豬、犬極快死亡。左旋咪唑對宿主動物產生這些癥狀，可能與左旋咪唑產生乙酰膽堿的煙堿樣作用，使神經肌肉系統的神經沖動傳遞作用，先興奮后阻斷，最后引起呼吸肌麻痹所致。左旋咪唑對駱駝非常敏感，絕對禁止使用。禽類安全范圍大，即使給予10倍治療量也未見死亡。

目前，國內外對于左旋咪唑特殊毒性方面的研究報道很少。張輝等根據我國新藥審批的有關要求對鹽酸左旋咪唑的致突變作用進行了研究。該實驗通過誘發CHL細胞染色體畸變的體外試驗和小鼠骨髓細胞染色體的體內試驗這兩條途徑來檢測。實驗結果表明，鹽酸左旋咪唑的體內、體外試驗顯示陰性，說明其沒有致突變性。

噻咪唑會引起腎上腺髓質釋放兒茶酚胺，也會影響中樞神經系統功能。Mohammad等首次定量研究了噻咪唑對小鼠神經行為的影響。研究結果表明噻咪唑會引發神經的急性毒性，小鼠均表現為趨地性行為和變化，兩腳張開，主要是運動機能的改變。

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