阿維菌素類藥物代謝和毒理學(xué)

時間：2023-03-24 21:31:10來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

阿維菌素類藥物代謝和毒理學(xué)

[db:作者] / 2022-12-26 00:00

21.1.2 代謝和毒理學(xué)

21.1.2.1 體內(nèi)代謝過程

AVMs為高脂溶性生物抗生素，口服、皮下和肌肉注射以及體表給藥均可廣泛分布全身。在體內(nèi)，肝、脂肪中含量高，排出慢。排出方式主要為原藥的糞便排泄，其余為尿液和乳汁(泌乳動物)排出。

放射性標(biāo)記IVM代謝研究表明，其生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟和脂肪進(jìn)行。上述兩處組織的藥物濃度含量最高，停留時間最長。肝臟代謝產(chǎn)物較原藥極性略強(qiáng)。在牛、綿羊和大鼠體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物為2"-羥甲基-H2B1a和H2B1b，在豬體內(nèi)為2"-O-去甲基-H2B1a，在豬體內(nèi)為3"-O-去甲基代謝產(chǎn)物。脂肪中的代謝則不同，代謝產(chǎn)物較原藥極性略低，脂肪中的非極性代謝產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)/生物轉(zhuǎn)化為與肝代謝產(chǎn)物相同的極性產(chǎn)物。表明肝極性代謝物可能源于脂肪非極性代謝物。

DOR在動物體內(nèi)具有分布廣、組織排除緩慢的特點(diǎn)。其藥物動力學(xué)特性受給藥途徑、藥物劑型、動物種類和個體差異的顯著影響。張繼瑜等報道，豬以300μg/kg體重劑量通過肌肉注射給藥，血漿藥物濃度可測至25天，藥物濃度_時間曲線符合二室開放模型，結(jié)果顯示DOR在豬體內(nèi)具有吸收分布迅速、體內(nèi)分布容積大、消除緩慢和生物利用度相對較高的特點(diǎn)，表現(xiàn)為藥物顯著的長效性。

EPR代謝特點(diǎn)與其他AVMs相似，但與IVM完全不同的是，其代謝主要在肝臟的微粒體中進(jìn)行，N-脫乙酰作用是主要代謝途徑。EPR的奶/血分配系數(shù)(KM/p)很低，如奶牛的KM/p為0.102～0.170，遠(yuǎn)低于IVM的KM/p值。

由于MOX的高脂溶性，脂肪組織內(nèi)藥物含量最高，其次經(jīng)乳腺分泌到乳汁中的藥物約占5%。

21.1.2.2 毒理學(xué)與不良反應(yīng)

由于AVMs物通過增加GABA而阻斷機(jī)體神經(jīng)-肌肉間的信號傳遞產(chǎn)生驅(qū)蟲作用，哺乳動物外周神經(jīng)的傳導(dǎo)遞質(zhì)為乙酰膽堿，GABA主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，在正常使用劑量下，由于血腦屏障的作用，AVMs進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的數(shù)量很少，且AVMs作為GABA的激動劑所需濃度較高，因此，AVMs對畜禽的毒性較小，安全性較好，在一般劑量下，不會引起畜禽中毒。但對于幼齡畜禽，由于其血腦屏障尚未發(fā)育健全，較成年畜禽的毒性大。此外，大劑量使用時，也常常會引起動物的急性中毒反應(yīng)。因此，在獸醫(yī)臨床上，也有出現(xiàn)羊、牛、犬等動物發(fā)生AVMs中毒的報道。

藥理試驗表明，AVMs的毒性反應(yīng)存在明顯的種間和品系間差異。AVM對驢和騾表現(xiàn)出較強(qiáng)毒性，加倍劑量即可出現(xiàn)死亡。口服IVM的半數(shù)致死量(LD50)，小鼠為25mg/kg，大鼠為5025mg/kg，Beagle犬為8025mg/kg，Collies犬僅僅為0.01～2.5mg/kg。EPR對大鼠的急性經(jīng)口毒性LD50，雌性為35.90mg/kg，雄性為38.30mg/kg。EPR對大鼠的急性經(jīng)皮毒性LD50，雌性為316mg/kg，雄性為464mg/kg。DOR對畜禽的毒性較小，安全性較好，在一般劑量下，不會引起畜禽中毒，但個別品種犬對本品敏感。MOX與IVM的毒性反應(yīng)基本相似，但比IVM有更大的安全范圍，對IVM敏感的犬、小馬駒用了相同劑量的MOX，無明顯異常反應(yīng)。

通過致畸試驗發(fā)現(xiàn)，在給予超高劑量時(接近母體中毒劑量)，IVM可產(chǎn)生胚胎毒性。通過Ames試驗、哺乳動物細(xì)胞染色體畸變分析及非程序DNA合成試驗的結(jié)果表明，無遺傳毒性。對AVMs的致癌試驗表明，該類藥物不具有潛在的致癌性。

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