β-受體激動劑類藥物的代謝和毒理學(xué)

時(shí)間：2023-03-25 08:24:09來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

β-受體激動劑類藥物的代謝和毒理學(xué)

[db:作者] / 2022-12-08 00:00

1.1.2.1 體內(nèi)代謝過程

β-受體激動劑在動物體內(nèi)吸收快，半衰期長，消除緩慢，在肝臟中去甲基后，大部分從尿中排出。克倫特羅在胃腸道吸收快，人或動物食用后15～20min即起作用，2～3h血漿濃度達(dá)到峰值，作用維持時(shí)間持久。

β-受體激動劑飼養(yǎng)動物后，會在動物體內(nèi)(尤其是內(nèi)臟)產(chǎn)生蓄積性殘留，其中，在眼組織、肺組織、毛發(fā)中均有較為明顯的蓄積，食用組織中以肝、腎中殘留最高，肌肉脂肪中最低。牛以3mg/(kg BW)口服鹽酸克倫特羅，給藥后48h，殘留最高的組織是肺，其次是肝和腎，脂肪組織殘留為1.1mg/kg，在肝、腎中殘留更高，在肝臟中總殘留超過脂肪的4倍，骨骼肌的總殘留濃度為肝臟的1/15，與脂肪組織的殘留大致相同。藥物殘留與給藥劑量和休藥期長短密切相關(guān)。按5mg/kg日糧添加量喂豬，連續(xù)給藥21天，無休藥期，克倫特羅在肝組織中的殘留量可達(dá)320ug/kg；停藥6天后，肝組織中的殘留量為290ug/kg；停藥15天后，殘留量為128ug/kg；停藥30天，殘留量為24ug/kg。

1.1.2.2 毒理學(xué)與不良反應(yīng)

(1) 毒理學(xué)

對β-受體激動劑的毒理學(xué)研究以克倫特羅最為充分。

克倫特羅對大鼠和小鼠急性毒性屬于中等程度，其經(jīng)口LD50分別為147 mg/(kg BW)和126mg(kg BW)，給藥后約5min動物出現(xiàn)呼吸困難、癱軟和抽搐等癥狀，死亡發(fā)生較快。對狗的急性毒性相對較低，經(jīng)口LD50為400～800mg/(kgBW)。父代染毒時(shí)毒性更強(qiáng)，靜脈給藥LD50為30～85mg/(kg BW)。主要中毒癥狀為昏迷、心動過速、強(qiáng)直性陣攣性抽搐。短期毒性主要以心肌損傷為指標(biāo)，大鼠和小鼠的30天喂養(yǎng)試驗(yàn)結(jié)果表明，克倫特羅最大無作用劑量(NOEL)分別為2.5mg/(kg BW)和1mg(kg BW)。重復(fù)染毒的主要癥狀為心動過速，較高劑量時(shí)則發(fā)生心肌壞死。在對獼猴進(jìn)行為期26周的研究中，對心肌的NOEL為25μg/(kgBW)。以1ug/kg、50μgkg、100ug/kg三個(gè)劑量的鹽酸克倫特羅對大鼠進(jìn)行30天灌胃染毒，發(fā)現(xiàn)中、高劑量組肝、腎臟器系數(shù)明顯減小，但心、腦、牌及其他臟器并沒有出現(xiàn)這樣的結(jié)果，可能與鹽酸克倫特羅在肝、腎中有更大量的殘留而造成蓄積毒性有關(guān)。經(jīng)口給予大鼠1mg/kg鹽酸克倫特羅連續(xù)45天，發(fā)現(xiàn)腎上腺臟器系數(shù)明顯增大，病理顯示腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞增生，說明長期服用克倫特羅會導(dǎo)致腎上腺分泌功能過度，對機(jī)體產(chǎn)生不利影響。以12.6mg/kg、18.9mg/kg、28.9 mg/kg、42.8mg/kg、63mg/kg劑量的鹽酸克倫特羅，采用劑量遞增蓄積系數(shù)法進(jìn)行20天染毒試驗(yàn)，結(jié)果蓄積系數(shù)K=5.26，屬輕度蓄積性。

有研究報(bào)道，克倫特羅還可導(dǎo)致豬染色體畸變，應(yīng)用劑量越高畸變率越高，出現(xiàn)染色單體畸變和染色體型畸變，誘發(fā)惡性腫瘤，并認(rèn)為對人體也會導(dǎo)致相似的結(jié)果。兩年期的致癌試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)致癌效應(yīng)，但動物試驗(yàn)表明克倫特羅等β-受體激動劑具有一定的生殖內(nèi)分泌毒性。

(2)不良反應(yīng)

對動物的影響：①擴(kuò)張氣管，影響肌肉蛋白質(zhì)、脂肪代謝及肝臟中的糖代謝，嚴(yán)重影響動物正常的生長發(fā)育；②糖降解作用不足，導(dǎo)致豬肉品質(zhì)下降；③容易發(fā)生蹄損傷和跋行，大運(yùn)動量會造成死亡，高溫條件更容易發(fā)生。

對人的影響：①心肌收縮加強(qiáng)，心率加快，產(chǎn)生心悸、心慌，對原有心腦血管疾病、糖尿病、冠心病、甲狀腺功能亢進(jìn)、青光眼、前列腺肥大者可導(dǎo)致心動過速，室性期前收縮，甚至中毒性心肌炎、心肌梗死，心電圖可呈S-T段壓與T波倒置或低平等現(xiàn)象；②面頸、四肢肌肉顫動，有惡心、嘔吐、頭暈乏力、手抖甚至不能站立等現(xiàn)象；③孕婦中毒可導(dǎo)致癌變、胎兒致畸。

1.1.3 最大允許殘留限量

由于β-受體激動劑具有“再分配效應(yīng)”，常被一些飼料生產(chǎn)商和家畜生產(chǎn)者違法使用于家畜養(yǎng)殖中。β-受體激動劑用于人類的治療劑量較低，但在用于家畜飼養(yǎng)時(shí)，劑量常加大至治療劑量的5～10倍，一般飼料添加劑量都超過5mg/kg。動物應(yīng)用后，短期內(nèi)會產(chǎn)生較高的殘留量，并在體內(nèi)長時(shí)間殘留，一些特殊人群(如老人、孕婦、心臟機(jī)能較差者)食用后，會產(chǎn)生明顯的肌肉震顫、行走不穩(wěn)、心律失常、惡心、暈眩等中毒癥狀，對于高血壓、心臟病患者危害更大，甚至危及生命。運(yùn)動員如果食用了，其尿樣就有可能在尿檢中出現(xiàn)陽性。因此，歐盟在96/22/EC中明令禁止β-受體激動劑作生長促進(jìn)劑使用；我國農(nóng)業(yè)部發(fā)布的第176號公告《禁止在飼料和動物飲用水中使用的藥物品種目錄》和第193號公告《食品動物禁用的獸藥及其它化合物清單》明確將β-受體激動劑列入禁用物質(zhì)名單；其他大多數(shù)國家都嚴(yán)禁在動物飼養(yǎng)過程中使用β-受體激動劑，但美國、日本等國家允許使用其中的萊克多巴胺，并設(shè)定了最大允許殘留限量(MRL)值，見表1-2。

表1-2美國、日本設(shè)定鹽酸萊克多巴膠的MRL值

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