喹噁啉類藥物代謝和毒理學

時間：2023-03-25 00:38:04來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

喹噁啉類藥物代謝和毒理學

[db:作者] / 2022-12-20 00:00

15.1.2 代謝和毒理學

15.1.2.1 體內代謝過程

喹噁啉類藥物代謝研究始于20世紀60年代末。喹噁啉類在動物體內代謝特點存在共性，其化學結構中的喹噁啉環上的N→O鍵較活潑，先發生脫氧反應，生成脫氧代謝物，再發生側鏈斷裂反應，生成其他羧酸產物。同一化合物在不同動物的代謝途徑基本相似，但主要代謝物和代謝物的量存在明顯種屬差異。大鼠對喹噁啉類的N→O基團還原和羥化能力最強，豬對其羧基還原和酰胺水解能力最強，雞則對羥基氧化能力最強。不同化合物由于側鏈不-樣，其代謝途徑存在明顯差異。

豬體內CBX很快發生脫氧，生成脫二氧卡巴氧(BDCBX)。與此同時，側鏈也很容易斷裂，轉化成喹噁啉-2-羧酸(QCA)。CBX及其代謝產物還可以通過另一些途徑轉化成QCA，說明CBX在動物體內可能首先發生脫氧反應，也最易發生脫氧反應。以14C標記法研究CBX在豬、鼠和猴體內的代謝和排泄，飼喂數周后，豬尿液中檢測到15種代謝物。停藥后72h內，74%藥物從尿液排出，17%藥物從糞便排出。鼠和猴尿液檢測到其中13種，另外兩種之一是甘氨酸-喹啉-2-羧酸結合物。CBX代謝途徑如圖15-1所示。其中，BDCBX和聯氨(hydrazine)具有遺傳毒性和致癌性，代謝物QCA無致癌和致突變毒性。

圖15-1 CBX代謝途徑

CYX在豬體代謝途徑與CBX相似。CYX在肝微粒體體外孵育體系中主要代謝途徑是N→O基團還原和酞胺鍵水解，其次為羥化。豬體內CYX可以代謝成1-脫氧喹賽多、4-脫氧喹賽多和脫二氧喹賽多(BDCYX)，BDCYX為主要代謝產物之一。

OLQ用作促進動物生長飼料添加劑，豬拌料飼喂后吸收迅速，口服藥量超過90%從尿道排出，其余從糞便排出。給藥后1～2h血藥濃度達峰，然后迅速下降。藥物可分布于全身各組織器官，但濃度很低。口服2mg/kg bw，肝腎濃度可達110ppb和52ppb，肌肉中濃度僅9ppb。28天后腎臟和肌肉中濃度僅為0.9ppb和0.5～0.8ppb，肝臟中濃度稍高，為2ppb。口服后70%藥物以原型從尿液排出，主要代謝物為還原產物，如BDOLQ(16%)，其余為喹噁啉羧酸衍生物以。肝微粒體體外孵育體系代謝研究表明，OLQ主要代謝途徑是N→O基團還原，其次包括側鏈羥基氧化、N4-脫羥乙基和羥化，且存在種屬差異，大鼠的N→O基團還原和羥化能力最強，雞的氧化能力最強，OLQ的N→O基團還原和N-氧化可相互轉化。

QCT口服不易吸收，豬口服的生物利用度為0.5%，雞的生物利用度為3%，表明QCT經口服給藥吸收進入血液和組織的藥物很少，大部分藥物以原形從胃腸道排出。豬尿液中僅檢測到3-甲基-喹噁啉-2-羧酸(MQCA)，組織中無原形殘留。QCT在肝微粒體體外孵育體系中的主要代謝途徑是N→O基團和羰基的還原，其次還包括羥化、烯醇式轉化和雙鍵還原。QCT與同類藥物體內代謝途徑類似，在動物體內代謝廣泛，生成多種代謝物，初級代謝為脫氧代謝生成脫一氧和脫二氧代謝物，次級代謝為側鏈代謝或側鏈斷裂。QCT在雞體內先還原脫去一個配位鍵的氧，形成單氧物，包括1-脫氧喹烯酮、4-脫氧喹烯酮；接著還原再脫去另一個配位鍵的氧，形成脫二氧喹烯酮(BDQCT)；最后經過氧化水解，生成代謝物MQCA。QCT代謝途徑如圖15-2所示。

圖15-2 豬和雞體內QCT主要代謝途徑

利用放射性標記法測定MQX在大鼠、豬和雞體內的代謝，證明MQX與同類藥物相似，給藥6h最先檢測到脫二氧乙酰甲喹(BDMQX)，BDMQX在體內保留時間最長，為主要代謝產物之一。MQX在肝微粒體體外孵育體系中主要代謝途徑是羧基和N→O基團的還原，其他代謝途徑包括羥化，其主要代謝物在不同動物存在種屬差異，大鼠N→O基團還原能力最強。

15.1.2.2 毒理學與不良反應

喹噁啉類藥物中的N→O基團是引起致癌、致畸、致突變等毒害作用的原因之一。若把N→O基團脫去，則無致突變性。脫氧速度越快，則誘變性喪失越快，說明它們的誘變性與N→O基團存在密切關系。喹噁啉類藥物在脫氧代謝過程中伴隨氫氧自由基的產生，對細胞組織有很強的破壞作用，引起DNA損傷和毒害。OLQ產生自由基較多，而MQX產生較少。已有研究證明100umol/L的MQX和OLQ對豬腎上腺皮質細胞具有氧化應激毒性。當此類藥物與豬腎上腺皮質細胞一起孵育，可以產生穩態活性氧，造成氧化損傷，導致谷胱甘肽還原酶(GSH)和過氧化物歧化酶(SOD)下降，而且具有一定的時間和劑量依賴性，隨時間延長，毒性增加。喹噁啉類藥物之間毒性具有較大差異，毒性順序是：CBX>OLQ>CYX。

毒理研究發現，OLQ有明顯的致癌、致畸、致突變、光敏7和腎上腺皮質損壞等毒副作用。OLQ致癌作用具有種屬品系差異，對哺乳動物致癌性還需要進一步研究；對某些品系鼠具有遺傳毒性和致癌性，但腫瘤為良性，確切機制不明。CBX與OLQ遺傳毒性程度不同，CBX對嚙齒類動物具有致癌性和致突變性，OLQ具有遺傳毒性但不具有致癌毒性(僅對嚙齒類動物致癌)。不同動物種屬對OLQ的毒性敏感程度差異較為明顯，禽類較敏感( 艾維因肉雞內服LD50為288.4mg/kg)，魚類敏感性則相對較低(銀鯽肌肉注射LD50為407.4 mg/kg)。OLQ對小白鼠的蓄積系數為3～3.3，為中度至明顯蓄積：按照100mg/kg和200mg/kg的添加劑量連續飼喂斷奶仔豬39天，對豬的生長和肝腎功能均有一定毒副作用。

QCT小白鼠口服LD50為14398 mg/kg體重，大白鼠口服LD50為8179mg/kg體重，近乎無毒，對大鼠最大無作用劑量(NOEL)為32.8m/(kg bwd)。

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